瞄准关键基因突变 头颈癌有望迎来全新精准疗法!

近日,在美国癌症研究协会期刊《分子癌症治疗学》上发表的一项临床新研究显示:一种新型候选药Tipifarnib,有望靶向治疗HRAS基因突变的头颈鳞状细胞癌(HNSCC)患者。它将为HRAS基因突变的头颈癌治疗提供了新方向。 “大家族”头颈癌 头颈癌是个“癌症大家族”,包括口腔、鼻腔、咽部和喉部位的癌症,全球发病率第六。 目前,全球每年约有65万例头颈癌新增病例,和33万死亡病例。其中,90%以上为鳞状细胞癌(HNSCC)。 近年来,全球头颈部鳞癌的发病率明显上升(尤其在女性中),给患者带来巨大的生活及颜值双重压力。 头颈癌的致病因素基本相同,主要诱因是“烟槟酒”,即香烟、槟榔和酒精。近些年,又增加了HPV感染这一“帮凶”,主要影响了口咽喉三个部位。 据美国疾控中心(CDC)统计,美国每年约有3.5万与HPV有关的癌症发病,其中1.1万为宫颈癌,1.35万为头颈癌。而在今年6月,FDA批准9价HPV疫苗新适应症,用于预防HPV引起的口咽癌和其他头颈部癌症。 除了预防,对于已经罹患癌症的人来说,手术+化疗是早期头颈癌的标准疗法,但大多数人确诊时就已经是晚期,预后较差,五年生存率也低,需要更多先进的新疗法。 FT抑制剂:Tipifarnib

近日,在美国癌症研究协会期刊《分子癌症治疗学》上发表的一项临床新研究显示:一种新型候选药Tipifarnib,有望靶向治疗HRAS基因突变的头颈鳞状细胞癌(HNSCC)患者。它将为HRAS基因突变的头颈癌治疗提供了新方向。
“大家族”头颈癌
头颈癌是个“癌症大家族”,包括口腔、鼻腔、咽部和喉部位的癌症,全球发病率第六。
目前,全球每年约有65万例头颈癌新增病例,和33万死亡病例。其中,90%以上为鳞状细胞癌(HNSCC)。
近年来,全球头颈部鳞癌的发病率明显上升(尤其在女性中),给患者带来巨大的生活及颜值双重压力。
头颈癌的致病因素基本相同,主要诱因是“烟槟酒”,即香烟、槟榔和酒精。近些年,又增加了HPV感染这一“帮凶”,主要影响了口咽喉三个部位。
据美国疾控中心(CDC)统计,美国每年约有3.5万与HPV有关的癌症发病,其中1.1万为宫颈癌,1.35万为头颈癌。而在今年6月,FDA批准9价HPV疫苗新适应症,用于预防HPV引起的口咽癌和其他头颈部癌症。
除了预防,对于已经罹患癌症的人来说,手术+化疗是早期头颈癌的标准疗法,但大多数人确诊时就已经是晚期,预后较差,五年生存率也低,需要更多先进的新疗法。
FT抑制剂:Tipifarnib

Tipifarnib是一种强效、高选择性的法尼基转移酶(FT)抑制剂,靶向作用于细胞信号转导通路中的Ras蛋白。

瞄准关键基因突变 头颈癌有望迎来全新精准疗法!

HRAS基因也是RAS家族的一个成员,该家族是参与细胞信号转导、调节细胞增殖和分化的关键分子。在HNSCC中,约有4%~8%的患者发生HRAS基因突变。
与KRAS和NRAS基因突变不同,HRAS的功能依赖于法尼基转移酶的活性,这就提供了一种利用具有广泛临床经验、特征良好的药物间接靶向致癌RAS亚型的方法。
一般,Ras蛋白需经法尼基化修饰,才能结合细胞膜并发挥其信号传导的作用。如果Ras基因发生突变,Ras蛋白持续处于活化状态,信号转导紊乱,就会导致癌症发生。
而FT抑制剂可以抑制法尼基转移酶,使Ras蛋白不能被法尼基化修饰,而不能结合于细胞膜并发挥作用,故有抗肿瘤作用。
目前,Tipifarnib正处于临床研究中,可用于多种实体肿瘤和血液病的治疗,包括携带突变HRAS的鳞状肿瘤以及不携带突变HRAS的淋巴、骨髓和实体肿瘤。
去年12月,FDA还授予Tipifarnib“快速通道资格”,用于治疗接受含铂化疗后病情进展、携带HRAS突变的头颈部鳞状细胞癌患者。而在今年3月,Tipifarnib再次被授予“快速通道资格”,用于治疗复发或难治性T细胞淋巴瘤。
临床研究
在这项试验中,加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现,带有HRAS突变的细胞系和患者来源的HNSCC模型对Tipifarnib高度敏感。

在所有6个HRAS突变中,Tipifarnib可抑制肿瘤生长或令其消退。这证明该药在复发或难治性HRAS突变的HNSCC患者中具有可喜的临床活性。

瞄准关键基因突变 头颈癌有望迎来全新精准疗法!

从机制上讲,药物治疗是作用于肿瘤细胞和内皮细胞,可降低MAPK通路信号,抑制增殖和诱导细胞凋亡,消除新生血管的形成。而且,生物信息学和定量图像分析进一步表明,在Tipifarnib治疗的HNSCC中,FT的抑制可诱导进展性鳞状细胞分化。
目前,一项大型临床试验正在进行,评估Tipifarnib治疗HRAS突变头颈癌的安全性和有效性。
目前头颈癌治疗有效率仅为10%~20%,复发或转移性患者总体生存率较低。Tipifarnib一旦应用于临床,将为HRAS基因突变的头颈部鳞癌患者提供一种全新精准治疗方案。

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